在2016年，Sunovion制藥公司交給一些老員工一項(xiàng)特殊任務(wù)。在美國(guó)馬薩諸塞州的公司總部，化學(xué)家們被要求進(jìn)行一項(xiàng)尋找新藥最佳先導(dǎo)化合物的游戲。在他們的工作站中有包括幾百種化學(xué)結(jié)構(gòu)的網(wǎng)格，其中只有十種標(biāo)有相關(guān)生物學(xué)信息。專(zhuān)家們必須基于他們辛苦學(xué)到的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物知識(shí)來(lái)選出其他可能作為候選藥物的分子。在11位選手中，10位為這項(xiàng)任務(wù)冥思苦想了數(shù)小時(shí)，但剩下的一名選手卻在幾毫秒內(nèi)就輕松完成，因?yàn)檫@名選手是一種計(jì)算機(jī)算法。

　　系外行星Ross 128b繞一顆低溫矮星運(yùn)行，它的表面可能存在液態(tài)水。圖片來(lái)源：Vasava

 

　　這一計(jì)算機(jī)程序由Willem van Hoorn創(chuàng)造，他是利用人工智能設(shè)計(jì)藥物的新公司Exscientia的化學(xué)信息學(xué)負(fù)責(zé)人。這一公司位于英國(guó)鄧迪，希望能與Sunovion建立初步合作關(guān)系，為此下了很高的賭注。“我的信譽(yù)危在旦夕。”Hoorn表示。二十輪游戲結(jié)束后，他高分勝出，也終于松了一口氣。他的算法似乎是運(yùn)用了一些化學(xué)黑魔法；因?yàn)樽詈髢H有一位藥物發(fā)現(xiàn)專(zhuān)家擊敗了機(jī)器。

 

　　從那時(shí)起，Exscientia公司便和Sunovion繼續(xù)合作開(kāi)發(fā)精神病治療藥物。Sunovion的計(jì)算化學(xué)主管Scott Brown表示：“這場(chǎng)競(jìng)賽的確幫助我們拉攏了化學(xué)研究決策者。”

 

　　Exscientia公司是工業(yè)和學(xué)術(shù)界中與日俱增的、利用計(jì)算機(jī)探索廣闊化學(xué)藥品宇宙的眾多團(tuán)隊(duì)之一?；瘜W(xué)家們估計(jì)約有10^60種具有藥物特性的化合物能夠被合成，這些小分子的數(shù)目甚至超過(guò)了太陽(yáng)系所有原子的總數(shù)。他們希望通過(guò)計(jì)算機(jī)算法對(duì)無(wú)數(shù)的化合物進(jìn)行登記、分類(lèi)并比較其特性，從而幫助研究者快速、低成本地找到針對(duì)某一靶點(diǎn)的最佳候選藥物。支持者們表示這樣的策略能夠使藥物更安全，減少在臨床實(shí)驗(yàn)中失敗的藥物數(shù)量，同時(shí)使得新治療方法的發(fā)現(xiàn)成為可能。此外還有助于開(kāi)啟未探索過(guò)以及曾被認(rèn)為無(wú)價(jià)值的化學(xué)領(lǐng)域。

 

　　然而仍有許多藥物化學(xué)家對(duì)此持懷疑態(tài)度，不相信奇妙、復(fù)雜的化學(xué)能夠簡(jiǎn)單縮減為幾行代碼。甚至某些人工智能的擁護(hù)者也承認(rèn)許多嘗試都以失敗告終：計(jì)算機(jī)生成的化合物中充斥著難以合成的結(jié)構(gòu)，如3-或4-原子環(huán)，同時(shí)還有許多不安全的活性基團(tuán)。van Hoorn認(rèn)為：“如果研究者不了解該領(lǐng)域，只是簡(jiǎn)單執(zhí)行某些計(jì)算方法會(huì)產(chǎn)生失敗結(jié)果，他們想出的化合物純屬笑話。”但他也表示專(zhuān)業(yè)人員的參與或許能夠幫助這些熱心的設(shè)計(jì)者。“我覺(jué)得如果計(jì)算機(jī)科學(xué)家與真正的化學(xué)家合作，某些想法是能夠?qū)崿F(xiàn)的。”

 

 

　　在化合物的宇宙中航行需要有地圖的幫助。在2001年，瑞士伯爾尼大學(xué)的化學(xué)家Jean-Louis Reymond開(kāi)始利用計(jì)算機(jī)來(lái)繪制一幅盡可能全面的化學(xué)宇宙地圖。經(jīng)過(guò)16年努力，他構(gòu)建出世界上最大的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，即一個(gè)包含1660億種化合物的龐大虛擬集合。這一數(shù)據(jù)庫(kù)被命名為GDB-17，包括全部符合化學(xué)原理的、由少于17個(gè)原子構(gòu)成的有機(jī)分子，這一數(shù)目是Reymond的計(jì)算機(jī)能夠處理的上限。Reymond表示：“僅僅是用計(jì)算機(jī)形成數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物的清單就需要10個(gè)小時(shí)以上。”

 

　　為了理清過(guò)剩的潛在藥物原始信息，Reymond想出了一種使化合物宇宙系統(tǒng)化的辦法。受元素周期表的啟發(fā)，他將各化合物在多維空間內(nèi)分類(lèi)，相鄰化合物具有相近特性。各化合物的位置由42種特性來(lái)決定，例如每種化合物中所含的碳原子數(shù)。

 

　　每種投放到市場(chǎng)中的藥物都有成千上萬(wàn)種與其化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的化合物，其差別僅僅在于一個(gè)氫原子或一個(gè)雙鍵。這其中某些化合物可能比獲批的藥物效果更好。化學(xué)家不可能在沒(méi)有外界幫助的情況下考慮到所有這些變體。正如Reymond所言：“僅用紙筆絕不可能得到所有這些異構(gòu)體。”

 

　　而Reymond和他的團(tuán)隊(duì)能夠通過(guò)搜索化合物之間相似性，來(lái)鑒定與已批準(zhǔn)藥物相近、有潛在治療價(jià)值的其他化合物。以某種藥物作為出發(fā)點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)能夠在三分鐘內(nèi)篩選數(shù)據(jù)庫(kù)中的1660億種化合物來(lái)尋找后續(xù)候選藥物。在一次概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，Reymond以一種能與乙酰膽堿受體（與神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉功能失調(diào)相關(guān)的重要靶點(diǎn)）結(jié)合的已知分子為出發(fā)點(diǎn) ，編制出包括344種化合物的名單。該團(tuán)隊(duì)合成了其中三種化合物，并且發(fā)現(xiàn)兩種能夠有效激活受體，或許能夠用于治療老年人肌肉萎縮。Reymond表示這種方法像是利用地圖來(lái)找金子，他說(shuō)：“你需要某種方式來(lái)選擇去哪里挖。”

 

　　另外一種方式用計(jì)算機(jī)在多個(gè)位置尋找金子，而不必太在意起點(diǎn)。用藥物發(fā)現(xiàn)的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，這意味著用計(jì)算機(jī)篩選龐大的化合物庫(kù)來(lái)尋找能與特定蛋白結(jié)合的小分子。首先，研究者必須利用X射線晶體學(xué)獲得某個(gè)蛋白的快照，來(lái)決定它結(jié)合位點(diǎn)的形狀。然后，利用分子對(duì)接算法，計(jì)算化學(xué)家能夠從化合物庫(kù)中尋找出給定位點(diǎn)的最佳匹配。

 

　　隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)飛速發(fā)展，這些算法的能力也得到了提升。加州大學(xué)舊金山分校的化學(xué)家們?cè)贐rian Shoichet的帶領(lǐng)下在2016年通過(guò)尋找一種新型止痛藥展現(xiàn)了這種方法的潛力。該團(tuán)隊(duì)從300萬(wàn)種市場(chǎng)上買(mǎi)得到的化合物中篩選能夠選擇性激活μ-阿片受體信號(hào)通路的候選藥物，以此來(lái)減輕疼痛同時(shí)不擾亂密切相關(guān)的β-抑制蛋白信號(hào)通路，該通路與阿片類(lèi)藥物的副作用（如呼吸頻率下降及便秘）相關(guān)。研究者們迅速將范圍從一個(gè)巨大的化合物庫(kù)縮小到僅有23種高排名的化合物用于后續(xù)研究。

　　化學(xué)藥物宇宙 圖片來(lái)源：nature

 

　　在一個(gè)試管中，七種候選化合物顯示出理想的活性。其中一種在后續(xù)研究中被制成化合物PZM21，能夠作用于μ-阿片受體而不激活β-抑制蛋白。位于舊金山、由Shoichet共同創(chuàng)立的生物科技公司Epiodyne正在根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)更安全的止痛藥。Shoichet計(jì)劃利用同樣的方法尋找能夠調(diào)節(jié)其他G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的化合物， 該家族的蛋白在所有藥物靶點(diǎn)中占到40%。

 

　　他的團(tuán)隊(duì)同時(shí)對(duì)含有一億種化合物的虛擬星云進(jìn)行相似的實(shí)驗(yàn)，這些化合物從未被合成但其合成過(guò)程應(yīng)該較簡(jiǎn)單。工業(yè)藥物開(kāi)發(fā)者也在用同樣的方法進(jìn)行測(cè)試：位于馬薩諸塞州的生物科技公司Nimbus Therapeutics將一些存在于自然界卻難以從環(huán)境（如土壤）中分離的虛擬化合物納入對(duì)接篩選。是否能夠發(fā)現(xiàn)藥物還沒(méi)有定論，但該公司的首席執(zhí)行官Don Nicholson針對(duì)至少一項(xiàng)藥物設(shè)計(jì)程序表示：“這將是我們?nèi)科ヅ渌幬锏膩?lái)源。”

 

　　這些虛擬篩選的初步結(jié)果動(dòng)搖了Shoichet對(duì)于化學(xué)藥物宇宙的核心假設(shè)之一：只有完善的、藥物豐富的區(qū)域才是值得關(guān)注的。已劃分的分子星系充斥著有生物活性的化合物，以至于一些人認(rèn)為在其他地方尋找是浪費(fèi)時(shí)間。“在我的職業(yè)生涯中我始終相信推理過(guò)程，這么做是有道理的，盡管可能沒(méi)有很多證據(jù)來(lái)證明。” Shoichet表示。然而他尚未發(fā)表的、對(duì)一億種化合物的篩選結(jié)果引起了他對(duì)化學(xué)藥物宇宙中很少被探索區(qū)域的興趣。“我開(kāi)始認(rèn)為那些星系中藏滿了金子。”

 

 

　　這些數(shù)據(jù)搜索方法被試驗(yàn)和測(cè)試，但用于工作的計(jì)算機(jī)只能服從腳本指令。計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)的最前沿是機(jī)器學(xué)習(xí)，算法能夠利用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)告訴自己哪種化合物與哪個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)無(wú)法察覺(jué)的模式。十幾家公司紛紛開(kāi)始創(chuàng)造藥物搜索算法，并與大型制藥企業(yè)合作進(jìn)行測(cè)試。

 

　　Exscientia的首席執(zhí)行官Andrew Hopkins為這些方法的能力做出了強(qiáng)有力的證明。臨床前測(cè)試發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化候選藥物平均需要4.5年，化學(xué)家們常常合成上千種化合物才能得到有價(jià)值的先導(dǎo)化合物（即使這樣真正投入市場(chǎng)的希望也非常渺茫）。Exscientia方法利用了多種算法（其中包括給Sunovion公司研發(fā)高管留下深刻印象的那一種）或許能夠?qū)r(shí)間線縮短到一年，同時(shí)縮減藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中需要考慮的化合物數(shù)目。

 

　　在2015年，Exscientia完成了大日本住友制藥公司（位于日本大阪， Sunovion是其旗下的公司）為期12個(gè)月的研發(fā)項(xiàng)目。研究者訓(xùn)練他們的人工智能工具來(lái)尋找同時(shí)調(diào)節(jié)兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體的小分子，發(fā)現(xiàn)要找到一種好的候選藥物僅需要合成小400種化合物。Hopkins表示最后篩選到的藥物現(xiàn)在已準(zhǔn)備進(jìn)行精神疾病的臨床試驗(yàn)。從五月起，公司已經(jīng)與巴黎賽諾菲公司和英國(guó)葛蘭素史克公司簽署了數(shù)億美元的合約。

 

　　除了鑒定先導(dǎo)化合物之外，機(jī)器學(xué)習(xí)算法還能幫助藥物開(kāi)發(fā)者決定將哪些化合物扼殺在搖籃中，加利福尼亞州圣布魯諾一家人工智能藥物設(shè)計(jì)公司Numerate的首席技術(shù)官Brandon Allgood表示。如果一種化合物無(wú)法通過(guò)毒性或吸收性測(cè)試，那從一開(kāi)始就沒(méi)有必要制作或測(cè)試它。“人工智能只需要幾毫秒來(lái)決定是否排除這種化合物。” Allgood說(shuō)，在開(kāi)始利用人工智能工具研究化學(xué)物質(zhì)宇宙前，他曾學(xué)習(xí)宇宙學(xué)。Numerate今年已與制藥公司達(dá)成兩筆交易，其中一筆與位于法國(guó)敘雷訥的施維雅公司合作，將人工智能發(fā)現(xiàn)的藥物投入心臟衰竭和心律失常的臨床實(shí)驗(yàn)中。

 

　　盡管工業(yè)投資快速增長(zhǎng)，但計(jì)算方法仍有待證明。雖然Reymond的數(shù)據(jù)庫(kù)比其他庫(kù)更加龐大，但它僅包括了化學(xué)藥物宇宙中微小的一部分（參見(jiàn)“化學(xué)藥物宇宙”）。盡管他的數(shù)據(jù)庫(kù)中已包括1660億種化合物，但他仍需要繼續(xù)探索，正如一個(gè)嘗試數(shù)清夜空中所有星星的宇航員才剛剛只數(shù)了一個(gè)?；趯悠放c蛋白相匹配的篩選需要準(zhǔn)確的晶體結(jié)構(gòu)才能得到最好的結(jié)果，而生成這些數(shù)據(jù)需要時(shí)間、金錢(qián)和經(jīng)驗(yàn)。

 

　　這些方法同時(shí)很難處理動(dòng)態(tài)的蛋白，無(wú)法可靠地對(duì)候選者的優(yōu)良性進(jìn)行排序。從機(jī)器學(xué)習(xí)算法的角度而言，它們的表現(xiàn)取決于為其提供根基的培訓(xùn)數(shù)據(jù)集，當(dāng)它們遇到與之前見(jiàn)過(guò)的分子相似度極低的化合物，算法的表現(xiàn)便會(huì)很糟糕。除此之外，整個(gè)程序如同黑箱作業(yè)，無(wú)法得知機(jī)器學(xué)習(xí)為何預(yù)測(cè)某個(gè)化合物是良好的匹配。

 

　　許多計(jì)算方法還有一個(gè)惱人之處便是常常給出難以在實(shí)驗(yàn)室合成的化合物?；瘜W(xué)家不得不費(fèi)力的想辦法合成候選化合物，可能要花費(fèi)幾個(gè)月甚至更長(zhǎng)。即便如此，合成的分子也不能保證有作用。Reymond的方法目前預(yù)測(cè)化合物活性的準(zhǔn)確率僅有5~10%，這意味著化學(xué)家不得不辛苦嘗試多達(dá)20種化合物來(lái)找到其中一種符合期望的。Reymond 表示：“我們探索化學(xué)藥物宇宙的瓶頸是在于合成化合物的能力。”為了解決這個(gè)問(wèn)題，他最近將他的化學(xué)物質(zhì)宇宙縮減到1000萬(wàn)種易合成，同時(shí)仍覆蓋廣泛特征的分子。

 

　　美國(guó)馬薩諸塞州Relay Therapeutics公司的首席科學(xué)官M(fèi)ark Murcko認(rèn)為計(jì)算化學(xué)家應(yīng)該少關(guān)注新的算法策略而將注意力放在提高算法的培訓(xùn)數(shù)據(jù)集。他表示：“我所知道的讓一個(gè)預(yù)測(cè)模型變得更準(zhǔn)確的好方法之一就是給它更多更好的數(shù)據(jù)。” Relay和其他公司鼓勵(lì)化學(xué)家和計(jì)算科學(xué)家密切合作，合成由人類(lèi)和算法共同建議的化合物，同時(shí)根據(jù)得到的結(jié)果來(lái)進(jìn)改善未來(lái)的決策。

 

　　對(duì)于Hopkins，這樣的合作至關(guān)重要。計(jì)算機(jī)科學(xué)家曾花費(fèi)數(shù)十年來(lái)寫(xiě)能夠戰(zhàn)勝?lài)宕髱煹某绦?。?997年，IBM的深藍(lán)擊敗了Garry Kasparov。然而這樣的失敗并不意味著圍棋的結(jié)束。相反，Kasparov設(shè)置了一場(chǎng)雙人比賽，每隊(duì)有一個(gè)人類(lèi)一個(gè)人工智能。Hopkins 表示：“人類(lèi)和人工智能一起能勝過(guò)任何人，同樣也勝過(guò)任何算法。” 他希望用同樣的方式將數(shù)據(jù)分析、創(chuàng)造性和常識(shí)相結(jié)合來(lái)改變藥物發(fā)現(xiàn)，“我相信我們現(xiàn)在正處在Kasparov與深藍(lán)聯(lián)合的時(shí)刻”。

 

　　*原文以The drug-maker's guide to the galaxy為標(biāo)題，發(fā)布在2017年12月26日的《自然》新聞特寫(xiě)上。原文作者為阿謝爾？穆拉德（Asher Mullard）。